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羅格列酮 |
| CAS No.: |
122320-73-4 |
| 分子式： |
C18H19N3O3S |
| 分子量： |
357.43 |
| 備注： |
中文名稱羅格列酮中文同義詞5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮;羅格列酮鹽酸鹽;羅格列酮鹽酸;羅格列酮;羅格列酮鹽酸鹽【化學(xué)名稱】(±)-5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶氨基)乙氧基]苯基]甲基]-2,4-噻唑烷二酮鹽酸鹽;5-[[4-[2-(甲基-2-吡啶基氨基)乙氧基]苯基]甲基-2,4.噻唑烷二酮;羅格利酮;文迪雅英文名稱Rosiglitazone英文同義詞5-(4-[2-(METHYL-PYRIDIN-2-YL-AMINO)-ETHOXY]-BENZYL)-THIAZOLIDINE-2,4-DIONE;5-[[4-[2-(methyl-2-pyridinylamino)ethoxy]-phenyl]methyl]-2,4-thiazolidine-dione;AVANDIA;ROSIGLITAZONE;ROSIGLITAZONEHCL;Rosiglitazonefreebase;Rosiglitazoneanditsintermediates;ROSIGLITAZONE99%CAS號(hào)122320-73-4分子式C18H19N3O3S分子量357.43EINECS號(hào)924-121-1相關(guān)類別激素及其有關(guān)藥物;糖尿病治療藥;藥物;醫(yī)用原料;信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激酶抑制劑;原料藥;中間體;糖尿病研究;DNA損傷;降血糖類;小分子抑制劑;醫(yī)藥原料;鹵代烴HalogenatedHydrocarbons;ActivePharmaceuticalIngredients;Rosiglitazone;API’s;Inhibitor;AVANDIA;化合物：原料藥;醫(yī)藥降糖藥;醫(yī)藥原料藥-科研原料;對(duì)照品;原料中間體-原料藥;科研試劑;原料;藥物雜質(zhì)及中間體;醫(yī)藥原料藥;生物化工;醫(yī)藥、農(nóng)藥及染料中間體;有機(jī)化學(xué);化工原料;化工;羅格列酮;生化試劑;日用化學(xué)品;化學(xué)試劑;對(duì)照品Mol文件122320-73-4.mol結(jié)構(gòu)式羅格列酮性質(zhì)熔點(diǎn)153-155C沸點(diǎn)585.0±35.0°C(Predicted)密度1.315±0.06g/cm3(Predicted)儲(chǔ)存條件2-8°C溶解度二甲基亞砜：≥10mg/mL形態(tài)粉末酸度系數(shù)(pKa)6.34±0.50(Predicted)顏色白色至類白色Merck14,8265CAS數(shù)據(jù)庫(kù)122320-73-4(CASDataBaseReference)(IARC)致癌物分類3(Vol.108)2016羅格列酮用途與合成方法噻唑烷二酮類降血糖藥羅格列酮與吡格列酮是目前我國(guó)臨床上治療糖尿病常用的噻唑烷二酮類降血糖藥，本品為胰島素增敏劑，通過(guò)增加骨骼肌、肝臟、脂肪組織對(duì)胰島素的敏感性，提高細(xì)胞對(duì)葡萄糖的利用而發(fā)揮降低血糖的療效，可明顯降低空腹血糖及胰島素、C肽水平，對(duì)餐后血糖和胰島素亦有降低作用。但要求患者尚有一定的分泌胰島素的能力。臨床適用于經(jīng)飲食控制和鍛煉仍不滿意的2型糖尿病患者，也可與雙胍類或磺脲類合用治療單用時(shí)血糖控制不佳者。單用，口服初始劑量每日4mg，12周后必要時(shí)可增至每日8mg。于空腹或進(jìn)餐時(shí)服。服后老年患者可能有輕至中度水腫及貧血，為此水腫患者慎用。羅格列酮與磺酰脲類、二甲雙胍等降糖藥有著相似的不良反應(yīng)及發(fā)生率，如上呼吸道感染發(fā)生率9.9%，外傷7.6%，頭痛5.9%。羅格列酮除具有上述與其他降糖藥相似的不良反應(yīng)外，還有其特有的不良反應(yīng)，即尿潴留導(dǎo)致輕度至重度水腫，以及血容量增加。這可能就是該藥引起心血管危險(xiǎn)的原因。2007年5月21日，美國(guó)《新英格蘭醫(yī)學(xué)雜志》在線發(fā)表了羅格列酮可能升高患者心臟病死亡危險(xiǎn)的薈萃分析結(jié)果。2007年7月30日，美國(guó)食品藥品管理局（FDA）舉行聽(tīng)證會(huì)，認(rèn)為羅格列酮存在心血管安全隱患，但支持該藥仍留在美國(guó)市場(chǎng)。2007年8月14日，F(xiàn)DA決定全部噻唑烷二酮類藥物(簡(jiǎn)稱tzd)說(shuō)明書中增加心衰危險(xiǎn)的黑框警告。2007年11月27日，美國(guó)糖尿病學(xué)會(huì)和歐洲糖尿病研究學(xué)會(huì)發(fā)布共同聲明，修改噻唑烷二酮類藥物使用說(shuō)明，注明該類藥物可增加體液潴留、充血性心衰和骨折危險(xiǎn)，其中羅格列酮可能增加心梗危險(xiǎn)。2010年9月FDA發(fā)布信息宣布，將嚴(yán)格限制含有羅格列酮藥物的使用，僅用于其他藥物不能控制血糖的2型糖尿病患者。2011年3月2日，F(xiàn)DA向公眾發(fā)布信息，通報(bào)關(guān)于在醫(yī)師用說(shuō)明書和患者用藥指南中增加了關(guān)于(糖尿病藥物羅格列酮（rosiglitazone，Avandia）的心血管風(fēng)險(xiǎn)（包括心臟病發(fā)作）的信息。以上信息由Chemicalbook的曉楠編輯整理。藥理作用羅格列酮通過(guò)直接降低胰島素抵抗和改善β細(xì)胞功能達(dá)到持久的控制血糖。是高度選擇性的且作用很強(qiáng)的過(guò)氧化物酶體增殖活化受體γ(PPARγ)激動(dòng)劑。該受體是一種蛋白質(zhì)，存在于胰島素敏感組織的脂肪、骨骼肌和肝臟組織中。羅格列酮的絕對(duì)生物利用度是99%。在健康自愿者中羅格列酮吸收迅速，服藥后平均1h達(dá)峰值濃度。可增加胰島中胰島素含量而對(duì)胰島素的分泌無(wú)影響。羅格列酮通過(guò)減少細(xì)胞死亡來(lái)防止β細(xì)胞的減少，這些證據(jù)表明羅格列酮對(duì)β細(xì)胞有保護(hù)作用。羅格列酮可降低高胰Chemicalbook島素血癥和血漿游離脂肪酸水平。血漿胰島素水平降低表明羅格列酮可減輕胰腺β細(xì)胞的負(fù)擔(dān)。由于游離脂肪酸水平高對(duì)胰腺有毒性作用，因此降低游離脂肪酸水平亦對(duì)胰腺β細(xì)胞功能有保護(hù)作用。因此，對(duì)2型糖尿病的基本生理環(huán)節(jié)是減少胰島素抵抗，改善β細(xì)胞功能達(dá)到控制血糖。用法用量初始劑量為2～4mg，1次/d。需進(jìn)一步控制血糖的患者，劑量可增至8mg/d。可空腹或隨食物內(nèi)服，頓服或分次內(nèi)服。不依賴進(jìn)餐時(shí)間使其應(yīng)用更靈活。具有較好的安全性和耐受性以及持久的控制血糖。臨床應(yīng)用1，較有效地控制血糖，據(jù)報(bào)告有493例2型糖尿病患者(經(jīng)飲食控制失敗或以前接受過(guò)治療)參加?；€為平均空腹血糖約225mg/dl，平均HbA1c8.9%。4W后患者隨機(jī)接受羅格列酮4mg/d或8mg/d或安慰劑治療共26W。與安慰劑相比，羅格列酮(4mg/d或8mg/d)明顯降低了空腹腔血糖分別為58mg/dl和76mg/dl，HbA1c分別降低1.2%和1.5%。2，明顯降低餐后高血糖，為期8W的研究羅格列酮單一治療對(duì)2型糖尿病患者的影響。結(jié)果顯示明顯降低2型糖尿病患者的餐后血糖水平，羅格列酮8mg/d治療組更明顯。重要的是證明羅格列酮的胰島素增敏作用改善外周葡萄糖的利用。降低餐后血糖很重要，因長(zhǎng)期餐后高血糖可增加心肌梗死的危險(xiǎn)和死亡率。3，與二甲雙胍合用明顯降低血糖。通過(guò)增加骨骼肌和脂肪組織葡萄糖的攝取和二甲雙胍在肝糖輸出而起作用。研究結(jié)果證實(shí)，羅格列酮合用二甲雙胍在降低高血糖方面有互補(bǔ)作用。說(shuō)明二甲雙胍加用羅格列酮4mg/d或8mg/d較單用二甲雙胍明顯降低空腹血糖和HbA1c。除了對(duì)血糖的控制外，而且對(duì)游離脂肪酸較基線時(shí)亦分別降低了2.6mg/dl和4.3mg/dl。與磺酰脲類藥合用2型糖尿病代謝異常相關(guān)的主要致病機(jī)制是：靶組織胰島素抵抗，特別是骨骼肌和肝臟，異常葡萄糖攝取降低和肝糖輸出增加。4，羅格列酮和磺酰脲類合用，以確定降低胰島素抵抗的藥物和另外一種促胰島素分泌的藥物合用較兩藥單獨(dú)使用效果更好。結(jié)果證實(shí)兩藥合用可進(jìn)一步改善高血糖。與磺酰脲類藥物合用明顯降低空腹血糖和HbA1c。同時(shí)也明顯降低游離脂肪酸水平。5，與胰島素合用：羅格列酮是一強(qiáng)效的胰島素增敏劑，它可使血糖控制在正常范圍內(nèi)時(shí)對(duì)內(nèi)源性胰島素的需求量減少。明顯改善空腹血糖和HbA1c。不良反應(yīng)1，肝臟損害：肝病患者羅格列酮的清除t1/2較健康人長(zhǎng)2h。若患者存在臨床活動(dòng)性肝病或血清轉(zhuǎn)氨酶增高者，不可使用羅格列酮。2，腎臟損害：輕度腎損害或透析依賴患者的羅格列酮藥代動(dòng)力學(xué)與腎功能正常者相比在臨床上無(wú)差別。3，低血糖：當(dāng)和磺酰脲類藥物治療時(shí)，可能出現(xiàn)低血糖的危險(xiǎn)，故羅格列酮的劑量應(yīng)以小劑量為宜。4，少數(shù)患者出現(xiàn)貧血和水腫。與其他噻唑烷二酮類藥物一樣，羅格列酮單用或與其他藥物合用時(shí)血色素和紅細(xì)胞壓積較基線水平輕度下降(分別<1.0g/dl和<3.3%)，這主要發(fā)生于治療開(kāi)始后的4～8W，以后保持相對(duì)穩(wěn)定。貧血的發(fā)生率在羅格列酮組為1.9%，磺酰脲組0.6%，二甲雙胍組2.2%。水腫的發(fā)生率在羅格列酮組為4.8%，磺酰脲組1.0%，二甲雙胍組2.2%。5，羅格列酮治療的患者發(fā)生心律失常的頻率與二甲雙胍和磺酰脲類發(fā)生率相近或更低。超聲心動(dòng)圖的檢查未發(fā)現(xiàn)在心臟結(jié)構(gòu)或功能方面的改變。6，羅格列酮與其他藥物合用的臨床試驗(yàn)，包括β-阻滯劑、ACE抑制劑、鈣通道阻斷劑、降脂劑、利尿劑、雌激素、水楊酸、撲熱息痛及其他大量甾體解熱鎮(zhèn)痛劑等。羅格列酮與這些藥物合用有很好的耐受性，目前尚未發(fā)現(xiàn)有臨床意義的藥物間的相互作用。7，有輕微的體重增加、應(yīng)用4mg/d或8mg/d，持續(xù)52W以上，平均增加體重1.75kg或2.5kg。與其他降血糖藥物的作用相類似。這與血糖控制的改善相一致。注意事項(xiàng)對(duì)本品中成分過(guò)敏者禁用。本品不宜用于Ⅰ型糖尿病或糖尿病酮癥酸中毒患者。對(duì)伴有胰島素抵抗的絕經(jīng)前期和無(wú)排卵型婦女，可隨著胰島素敏感性的改善而恢復(fù)排卵，應(yīng)注意避孕。嚴(yán)重心功能不全患者，不推薦使用本品。用藥期間定期檢測(cè)肝功能，ALT輕度升高的患者應(yīng)慎用，若ALT大于正常值3倍或出現(xiàn)肝功能異常癥狀或出現(xiàn)黃疸時(shí)，均應(yīng)停藥。尚無(wú)18歲以下患者服用本品的資料，故不推薦使用?；瘜W(xué)性質(zhì)從甲醇中結(jié)晶，熔點(diǎn)153～155℃。用途羅格列酮是一種噻唑烷二酮類胰島素增敏劑，適用于非胰島素依賴型(Ⅱ型)糖尿病的治療。生產(chǎn)方法8.9g2-(N-甲基-N-(2-吡啶基)氨基)乙醇溶于60ml二甲基甲酰胺，在氮?dú)獗Ｗo(hù)下，分批加入0.7g60%的氫化鈉。當(dāng)劇烈的反應(yīng)減慢后，加入2.9g4-氟苯甲醛，在80℃加熱16h。冷卻，加入400ml水。用3×250ml乙醚萃取，萃取液合并，用2×100ml食鹽水洗，干燥，過(guò)濾，濃縮至干，得到化合物(Ⅰ)。3.2g化合物(Ⅰ)和1.1g2，4-噻唑啉二酮溶于100ml甲苯，加入催化量的哌啶乙酸鹽，回流2h。冷卻，過(guò)濾，得到化合物(Ⅱ)，熔點(diǎn)177-190℃?；衔?Ⅱ)溶于二氧六環(huán)，在10%Pd-C催化下，在室溫和常壓下氫化至氫氣吸收停止。過(guò)濾，減壓濃縮至干。剩余物用甲醇重結(jié)晶，得羅格利酮，熔點(diǎn)153～155℃。 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| 結(jié)構(gòu)式： |
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聯(lián)系人： |
金經(jīng)理 |
地 址： |
湖北省武漢市東湖新技術(shù)開(kāi)發(fā)區(qū)光谷大道03號(hào) |
郵 編： |
430000 |
電 話： |
18995560451 |
手 機(jī)： |
15102708508 |
傳 真： |
18995560451 |
Q Q： |
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網(wǎng) 址： |
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