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卡博替尼 |
| CAS No.: |
849217-68-1 |
| 分子式： |
C28H24FN3O5 |
| 分子量： |
501.51 |
| 備注： |
中文名稱卡博替尼中文同義詞XL184(博卡替尼);XL-184(卡博替尼);卡博替尼堿;卡博替尼100MG;N-[4-[(6,7-二甲氧基-4-喹啉基)氧基]苯基]-N’-(4-氟苯基)-1,1-環(huán)丙烷二甲酰胺;卡贊替尼;卡博替尼;蘋果酸鹽CABXL-184英文名稱Cabozantinib英文同義詞Carbozantinib;Cabozantinib(XL184Malate);Cabozantinib(XL184,BMS-907351);N-(4-(6,7-diMethoxyquinolin-4-yloxy)phenyl)-N-(4-fluorophenyl)cyclopropane-1,1-dicarboxaMide(CAS：849217-68-1);XL-186;1,1-cyclopropanedicarboxamide,n’-[4-[(6,7-dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-n-(4-fluorophenyl)-;N-[4-[(6,7-Dimethoxy-4-quinolinyl)oxy]phenyl]-N’-(4-fluorophenyl)-1,1-cyclopropanedicarboxamideCabozantinib(XL184,BMS-907351);Cabozantinib,>=98%CAS號849217-68-1分子式C28H24FN3O5分子量501.51EINECS號692-846-8相關類別原料藥;抗腫瘤類;科研原藥系列;抗腫瘤原料藥;信號轉導通路激酶抑制劑;蛋白酪氨酸激酶;小分子靶向原料藥【僅供科研】;醫(yī)藥原料藥;醫(yī)藥中間體;抗腫瘤藥物;抗癌藥：包括舒尼替尼，厄洛替尼，F(xiàn)oretinib原料藥及中間體;抗癌藥：包括舒尼替尼，厄洛替尼，F(xiàn)oretinib原料藥及中間體;原料;醫(yī)藥原料;小分子抑制劑;Inhibitors;小分子抑制劑，天然產物;API;醫(yī)藥類;醫(yī)用原料;有機化學;有機光電;細胞生物學試劑;藥物雜質及中間體;信號通路-抑制劑;原料藥-API;原料藥及中間體;有機中間體;精細化工產品;科研出口類;化工中間體Mol文件849217-68-1.mol結構式卡博替尼性質熔點212-215°C沸點758.1±60.0°C(Predicted)密度1.396儲存條件-20°C溶解度溶于二甲基亞砜酸度系數(shù)(pKa)13.86±0.70(Predicted)形態(tài)白色粉末顏色白色穩(wěn)定性可在-20°C下的DMSO溶液保存長達1個月。InChIKeyONIQOQHATWINJY-UHFFFAOYSA-NSMILESC1(C(NC2=CC=C(OC3C4C(N=CC=3)=CC(OC)=C(OC)C=4)C=C2)=O)(C(NC2=CC=C(F)C=C2)=O)CC1卡博替尼用途與合成方法抗癌藥卡博替尼(Cabozantinib)是由美國Exelixis生物制藥公司研發(fā)的新型分子靶向藥物。2012年11月29日美國食品藥物管理局(FDA)批準卡博替尼用于不可手術切除的惡性局部晚期或轉移性甲狀腺髓樣癌的治療。此外索拉非尼、凡德尼布、樂伐替尼也被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FoodandDrugAdministration，F(xiàn)DA）批準用于治療晚期甲狀腺癌。作用機制體外生化和(或)細胞學分析顯示，卡博替尼抑制RET、肝細胞生長因子受體(humanhepatocytegrowthfactorreceptor，MET)、血管內皮生成因子受體1(Vascularendothelialgrowthfactorreceptor1，VEGFR-1)、VEGFR-2、VEGFR-3、干細胞生長因子受體(stemcellfactorreceptor，KIT)、酪氨酸激酶受體(receptortyrosinekinase，TRKB)、FMS樣酪氨酸激酶3(FMS-liketyrosinekinase-3，F(xiàn)LT-3)、AXL及上皮生長因子樣域酪氨酸激酶2(humantyrosinekinasewithimmunoglobulinlikeandEGF-likedomains2，TIE-2)的酪氨酸激酶活性，以上激酶受體在正常細胞和腫瘤細胞生長過程中均起著重要作用，上述受體異常表達在多種腫瘤的發(fā)生、發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，包括抑制腫瘤細胞凋亡，參與腫瘤血管生成及侵襲等病理過程?？ú┨婺嵬ㄟ^抑制上述激酶活性而發(fā)揮抗腫瘤作用，殺死腫瘤細胞，減少轉移并抑制腫瘤血管新生。藥動學群體藥動學分析顯示，該藥半衰期約55h，分布容積(volumeofdistribution，V/F)約349L，藥物穩(wěn)態(tài)清除率(clearance，CL/F)約4.4L·h－1?？诜撍?，血漿中位達峰時間(tmax)2～5h。與單次給藥相比，口服140mg·d－1，共19d，體內暴露量增至4～5倍(基于藥-時間曲線下面積),并于第15天達穩(wěn)態(tài)。該藥與血漿蛋白有高結合率(≥99.7%)。健康受試者給予該藥，單次口服140mg，高脂飲食相對于空腹狀態(tài)服藥，最大濃度(Cmax)和AUC分別增加41%和57%。體外研究顯示，卡博替尼為CYChemicalbookP3A4底物，CYP3A4抑制藥會降低其代謝產物N-氧化物的形成(＞80%)，而CYP2A9抑制藥則對該藥的代謝影響較小(＜20%)，CYP1A2、CYP2A6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C19、CYP2D6及CYP2E1對該藥代謝無影響。給予健康受試者單劑放射性標記的卡博替尼后，27%的放射活性出現(xiàn)在尿中，54%在大便中。不良反應臨床試驗中，卡博替尼所致常見不良反應包括腹瀉、口腔炎、掌足紅腫綜合征(Palmar-plantarerythrodysesthesiasyndrome，PPES)、體質量減輕、食欲不振、惡心、疲乏、口腔痛、發(fā)色變化、味覺障礙、高血壓、腹痛及便秘。最常見實驗室指標異常(＞25%)為天冬氨酸氨基轉移酶、丙氨酸氨基轉移酶增加，淋巴細胞減少，堿性磷酸酶增加、低鈣血癥、中性粒細胞減少、血小板減少、低磷血癥及高膽紅素血癥。接受卡博替尼治療的患者，首次劑量后57%患者促甲狀腺激素(thyroidstimulatinghormone,TSH)水平升高，與接受安慰藥的患者比較，升高19%。有關卡博替尼的抗癌藥、作用機制、藥動學、不良反應、藥物相互作用是由Chemicalbook的侍艷編輯整理。(2015-10-23)藥物相互作用健康受試者給予強CYP3A4抑制藥酮康唑(400mg·d－1，共27d)，增加單劑量該藥暴露量(AUC0-inf)38%，服用該藥時，應避免同服強CYP3A4抑制藥(如酮康唑、伊曲康唑、克拉霉素、阿扎那韋、茚地那韋、奈法唑酮、奈非那韋、利托那韋、沙奎那韋、泰利霉素、伏立康唑)。健康受試者給予強CYP3A4誘導藥利福平(600mg·d－1，共31d)，降低單劑量該藥暴露量(AUC0-inf)77%，應避免同服CYP3A4誘導藥(如地塞米松、苯妥英鈉、卡馬西平、利福平、利福布丁、利福噴汀、苯巴比妥、貫葉連翹制劑)。在人肝微粒體(humanlivermicrosomal，HLM)酶系，卡博替尼為CYP2C8非競爭性抑制藥，CYP2C9混合型抑制藥，CYP2C19及CYP3A4弱競爭性抑制藥。在培養(yǎng)的人肝細胞中，卡博替尼為CYP1A1mRNA誘導藥，但對CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19或CYP3A4mRNA或其同工酶系無影響。實體瘤患者中，卡博替尼穩(wěn)態(tài)血藥濃度(≥100mg·d－1，共服藥至少21d)顯示對單劑量羅格列酮(CYP2C8底物)血漿暴露量(Cmax和AUC)無影響?？ú┨婺釣镻-糖蛋白轉運活性抑制藥，但并非其底物。因此，卡博替尼可能增加P-糖蛋白底物血漿濃度。生物活性Cabozantinib(XL184,BMS-907351)是一種有效的VEGFR2抑制劑，在無細胞試驗中IC50為0.035nM，也能有效抑制c-Met、Ret、Kit、Flt-1/3/4、Tie2和AXL，IC50分別為1.3nM，4nM，4.6nM，12nM/11.3nM/6nM，14.3nM和7nM。Cabozantinib在結腸癌細胞中可通過AKT/GSK-3β/NF-κB信號通路誘導PUMA依賴的凋亡。靶點TargetValueVEGFR2/KDR(Cell-freeassay)0.035nMc-Met(Cell-freeassay)1.3nMAxl(Cell-freeassay)7nM體外研究XL184是多種受體酪氨酸激酶小分子抑制劑，尤其抑制c-Met和VEGFR2。XL-184也有效作用于Ret,Kit,FLT1,FLT3,FLT4,Tie2,和AXL，IC50分別為4nM,4.6nM,12nM,11.3nM,6nM,14.3nM,和7nM。XL184微弱抑制RON和PDGFR-β，IC50分別為124nM和234nM,而對FGFR1則幾乎沒有抑制活性，IC50為5.294μM。XL184低濃度(0.1-0.5μM)時處理MPNST細胞，也顯著抑制組成型和誘導型Met磷酸化及其下游信號，且抑制HGF誘導的MPNST細胞遷移和侵襲。XL184作用于細胞因子刺激的人臍靜脈內皮細胞（HUVECs），也顯著抑制Met和VEGFR2磷酸化。雖然XL184濃度為0.1μM時不能抑制MPNST細胞生長，但是濃度為5-10μM時則能顯著抑制MPNST細胞生長。體內研究XL184按30mg/kg劑量處理攜帶自發(fā)胰島細胞瘤的RIP-Tag2小鼠，擾亂83%腫瘤血管,降低周細胞和空基底膜袖，引起廣泛瘤內缺氧和廣泛的腫瘤細胞凋亡，且停藥后延緩腫瘤血管再生長，與XL999相比更顯著抑制VEGFR而不是c-Met，導致血管降低43％，說明抑制VEGFR，也抑制放大抑制血管新生的其他功能相關的受體酪氨酸激酶（RTK）。XL184也降低原發(fā)腫瘤的侵襲和減少轉移。XL184每天按30mg/kg劑量處理SCID小鼠，顯著廢除人MPNST移植瘤生長和轉移。XL184處理乳腺癌，肺癌膠質瘤模型，抑制腫瘤生長，這種作用存在劑量依賴性，降低腫瘤和內皮細胞增殖，促進凋亡。XL184按100mg/kg和10mg/kg劑量分別單獨處理攜帶MDA-MB-231腫瘤的小鼠和攜帶C6腫瘤的大鼠，持續(xù)抑制腫瘤生長。 |
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